Eignung von SARS-CoV-2 Nukleokapsidprotein-RNA-Interaktionen zur Medikamentenentwicklung
Eine NFP 78 Forschungsgruppe an der ETH Zürich untersuchte die Eignung von SARS-CoV-2-Nukleokapsidprotein-RNA-Interaktionen zur Entwicklung von Medikamenten. Ihre Ergebnisse wurden in Nucleic Acids Research veröffentlicht.
Antivirale Wirkstoffe stellen neben wirksamen Impfstoffen einen grundlegenden Ansatz zur Bekämpfung von Viruserkrankungen dar. Die NFP 78 Forschungsgruppe von Frédéric Allain, Alvar Gossert und Alexander Leitner untersuchte, ob die Interaktionen zwischen dem SARS-CoV-2-Nukleokapsidprotein, das zwei bekannte RNA-Bindungsdomänen besitzt, und Komplexen der SARS-CoV-2-RNA, für die Entwicklung von Medikamenten geeignet sein könnten.
Sie entschieden sich für einen hybriden strukturellen Ansatz, um rasch Strukturinformationen über diese Komplexe zu erhalten. Diese Informationen wurden dann zur Erstellung von Modellen der Komplexe der sm2-RNA und der beiden RNA-Bindungsdomänen des Nukleokapsidproteins verwendet, für die die ungebundenen Strukturen bereits gelöst worden waren. Dieser Ansatz führte zu einem ersten Modell der Interaktion einer der RNA-Bindungsdomänen mit der RNA und erweiterte somit das Wissen über die andere RNA-Bindungsdomäne.
Dann wurde ein NMR-basierter Fragment-Screen eingesetzt, um Verbindungen zu identifizieren, die entweder an eine der beiden Proteindomänen oder an die RNA in Isolation binden. Aus diesen Verbindungen wurden diejenigen ausgewählt, die an die Interaktionsschnittstelle der jeweiligen Moleküle binden, die aus den Modellen des hybriden Strukturansatzes bekannt waren. Insgesamt ergaben die Experimente, dass diese Protein-RNA-Interaktionen sich zur Entwicklung von Medikamenten eignen. Die identifizierten Verbindungen bilden somit die Grundlage für die Entwicklung wirksamerer Moleküle, die diese Protein-RNA-Interaktionen hemmen.