Étude des complexes protéine-ARN du SARS-CoV-2

La manière dont les protéines et l’ARN interagissent dans les coronavirus est encore en grande partie inconnue. Or une meilleure compréhension de ces interactions ouvrirait des perspectives d’interventions thérapeutiques. Ces dernières années, nos groupes ont développé ensemble une approche innovante pour étudier les interactions entre protéines et ARN de manière rapide et sensible. Dans le présent projet, nous voulons appliquer cette méthode au SARS-CoV-2 et utiliser les données pour guider la découverte de médicaments. Une partie du travail sera réalisée en collaboration avec le consortium international COVID19-NMR (covid19-nmr.de).

Nous utiliserons, pour commencer, les méthodes de la biologie structurale pour étudier les interactions entre deux protéines virales importantes et les ARN correspondants. Par différentes méthodes d’expérimentation et de calcul, nous localiserons précisément les sites de liaison de ces complexes protéine-ARN. Dans un deuxième temps, nous chercherons des composés qui interféreront spécifiquement avec les régions d’interaction identifiées.

Notre travail initial se concentrera sur la protéine N de la nucléocapside et sur Nsp3, une protéine non structurale des coronavirus. Nous combinerons les méthodes de spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN) et de réticulation aux ultraviolets couplée à la spectrométrie de masse (XL-MS) pour acquérir, plus rapidement qu’avec les méthodes habituelles, des informations sur les sites d’interaction des protéines cibles avec l’ARN. Nous pourrons en outre obtenir de cette manière des structures de complexes protéine-ARN entiers. Dans un deuxième temps du projet, nous explorerons la « sensibilité médicamenteuse » des sites d’interaction en testant une bibliothèque de composés médicamenteux pour voir lesquels pourraient interférer avec les interactions protéine-ARN.

Le développement de vaccins et de médicaments efficaces pour traiter le COVID-19 figure parmi les réponses les plus importantes à la pandémie. Bien que le développement de vaccins ait déjà fait des progrès prometteurs au moment où nous rédigeons ces lignes, nous ne savons pas encore exactement combien de temps l’immunité conférée va durer ni si les mutations du virus vont affecter l’efficacité des vaccins. Notre contribution au développement de médicaments se concentre sur un type précis d’interaction entre biomolécules et diffère des stratégies plus génériques utilisées habituellement. Nous allons en outre produire des informations structurales qui seront importantes pour comprendre les fondements de la biologie du SARS-CoV-2.

Rapid Hybrid Structure Determination of Coronavirus Protein-RNA Complexes as a Basis for Drug Screening for the Treatment of COVID-19